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ZYLOPRIM® de ASPEN

ZYLOPRIM®

ASPEN

Denominación genérica:

Alopurinol.

Forma farmacéutica y formulación:

Tabletas: cada tableta contiene: alopurinol 100 mg o 300 mg. Excipiente cbp 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas:

ZYLOPRIM® está indicado para reducir la formación de ácido úrico y uratos en condiciones en las que se han presentado depósitos de éstos (artritis gotosa, tofos en piel, nefrolitiasis) o existe riesgo clínico predecible, por ejemplo, cuando el tratamiento de determinadas enfermedades malignas puede producir nefropatía aguda por ácido úrico. Las principales entidades clínicas en las que pueden presentarse depósitos de ácido úrico o uratos son las siguientes: gota idiopática. Litiasis por ácido úrico. Nefropatía aguda por ácido úrico. Enfermedad neoplásica y enfermedad mieloproliferativa con alto grado de reemplazo celular, en las que se presentan altos niveles de uratos, sea espontáneamente o después de terapia citotóxica. Sobreproducción de uratos provocada por ciertas alteraciones enzimáticas tales como: hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa incluyendo el síndrome de Lesch-Nyhan, glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de almacenamiento de glucógeno), fosforribosilpirofosfato sintetasa, fosforribosilpirofosfato-amidotransferasa y adenina-fosforribosil-transferasa. ZYLOPRIM® está indicado en el manejo de litiasis renales por 2,8-dihidroxiadenina (2,8-DHA) relacionados con actividad deficiente de adenina fosforribosil transferasa. También indicado en el manejo de cálculos renales recurrentes mixtos de oxalato de calcio, en presencia de hiperuricosuria, cuando han fallado medidas dietéticas y la ingesta de líquidos.

Farmacocinética y farmacodinamia:

Farmacocinética:

el alopurinol es activo cuando se administra por vía oral y se absorbe rápido en la porción alta del aparato gastrointestinal. En sangre se detecta a los 30-60 minutos después de su administración. La biodisponibilidad oscila del 67 al 90%. Los niveles plasmáticos máximos se presentan 1.5 h después de la administración oral, pero descienden rápidamente y apenas se detectan después de 6 horas. Los niveles plasmáticos máximos de oxipurinol se presentan generalmente después de 3 a 5 h después de la administración oral y duran más tiempo. El alopurinol se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas y en consecuencia las variaciones en su unión a proteínas no afectan significativamente su aclaramiento del plasma. El volumen de distribución aparente es de 1,6 litro/kg, lo que sugiere extensa captación por los tejidos. Las concentraciones más elevadas se alcanzan en el hígado y en la mucosa intestinal, donde es mayor la acción de la xantina-oxidasa. El 20% del alopurinol se excreta por las heces. La eliminación es por conversión metabólica a oxipurinol por la xantinaoxidasa y la aldehído oxidasa, con excreción de menos del 10% de la droga inalterada por vía urinaria. La eliminación del alopurinol es principalmente por conversión metabólica a oxipurinol por la xantina oxidasa, con menos del 10% de la droga excretada por orina. El alopurinol tiene una vida media de 0,5 a 1,5 h. El oxipurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa, menos potente que el alopurinol. El oxipurinol se elimina sin alteraciones en la orina, pero tiene una vida media de eliminación más prolongada. En pacientes con insuficiencia renal el aclaramiento del alopurinol se reduce y por ello los pacientes cuya depuración renal de creatinina es de 10-20 ml/min muestran concentraciones de hasta 30 mg/l, después de tratamientos prolongados con 300 mg de alopurinol diarios. Estas concentraciones serían las alcanzadas por pacientes con función renal normal a la dosis de 600 mg/día. En consecuencia, se aconseja reducir la dosis de alopurinol en pacientes con insuficiencia renal y en los pacientes seniles ajustarla a su función renal.

Farmacodinamia:

el alopurinol y su metabolito principal, el oxipurinol, reducen la formación de ácido úrico, por inhibición de la enzima xantina oxidasa, la cual cataliza la oxidación de la hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico; en consecuencia, reduce los niveles de ácido úrico en sangre y orina. Además actúa en la inhibición del catabolismo de las purinas, en algunos pero no en todos los pacientes, el alopurinol también inhibe la síntesis de novo de purinas a través de un mecanismo de inhibición de la retroalimentación de la hipoxantino-guanino-fosforribosil-transferasa. Otros metabolitos del alopurinol incluyen el alopurinol-ribósido y el oxipurinol 7-ribósido.

Contraindicaciones:

ZYLOPRIM® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al alopurinol o a cualquiera de los componentes de la formulación.

Precauciones generales:

ZYLOPRIM® se debe discontinuar de inmediato cuando se presente erupción cutánea u otra evidencia de hipersensibilidad. Se deben utilizar dosis reducidas en pacientes con daños hepático y/o renal. Los pacientes en tratamiento de hipertensión o insuficiencia cardíaca, con diuréticos o inhibidores de la ECA podrían tener alguna lesión concomitante en la función renal, por lo que debe utilizarse alopurinol con cuidado. La hiperuricemia asintomática no se considera una indicación para el uso de ZYLOPRIM®. Los líquidos abundantes, las restricciones dietéticas y el manejo de la causa subyacente pueden corregir esta condición.

Ataques agudos de gota:

el alopurinol no debe emplearse hasta que se haya controlado un ataque agudo de gota, ya que pueden precipitarse nuevos episodios. En las etapas tempranas del tratamiento de la enfermedad con ZYLOPRIM® así como con agentes uricosúricos, puede precipitarse una crisis de artritis gotosa. Por supuesto que se sugiere la profilaxis con un agente antiinflamatorio o colchicina, por unos meses. Se debe consultar la literatura para detalles de la dosis adecuada, precauciones y advertencias. Si se presentan ataques agudos durante el tratamiento, éste debe continuar a la misma dosis, en tanto se trata el ataque agudo con un antiinflamatorio.

Depósitos de xantina:

en condiciones en las que la velocidad de formación de uratos esté sumamente aumentada (como en enfermedad maligna y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan), la concentración urinaria de xantina aumenta lo suficiente como para permitir que se deposite en el tracto urinario. El riesgo se minimiza con hidratación adecuada. La terapia adecuada con ZYLOPRIM® llevará a la disolución de grandes cálculos renales de ácido úrico, con la remota posibilidad de impactación en el uréter.

Efectos en la habilidad para manejar y el uso de maquinaria:

debido a que se han reportado algunas reacciones tales como somnolencia, vértigo y ataxia en los pacientes tratados con alopurinol, se les debe recomendar precaución, especialmente cuando manejan vehículos, operan maquinaria o participan en actividades peligrosas, hasta que estén seguros de que el alopurinol ya no afecta negativamente su rendimiento.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia:

Embarazo:

la evidencia de la seguridad del ZYLOPRIM® en el embarazo es insuficiente, aunque se ha utilizado extensamente durante muchos años sin consecuencias adversas aparentes. Sólo debe usarse en el embarazo cuando no hay otra alternativa más segura y cuando la enfermedad represente mayores riesgos para la madre y el feto.

Lactancia:

los reportes indican que el alopurinol y el oxipurinol son excretados en la leche materna. Concentraciones de 1,4 mg/l de alopurinol y de 53,7 mg/l de oxipurinol, se detectaron en una mujer que ingería 300 mg de alopurinol al día. Sin embargo, no hay datos de los efectos del alopurinol o sus metabolitos en los lactantes.

Reacciones secundarias y adversas:

Las reacciones adversas asociadas a ZYLOPRIM® en la población tratada con este medicamento en general son raras. La incidencia es mayor en presencia de daño hepático y/o renal.

Reacciones de hipersensibilidad:

éstas son las reacciones más comunes y pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento. Pueden ser pruríticas, maculopapulares, algunas veces descamativas, purpúricas y rara vez exfoliativas. Si se presentan, ZYLOPRIM® debe suspenderse inmediatamente. Después de la recuperación de una reacción leve, se puede reiniciar el tratamiento con ZYLOPRIM® a dosis bajas (ej. 50 mg/día) y aumentarlo gradualmente. Si las lesiones se vuelven a presentar, se debe suspender de manera permanente.

Reacciones dérmicas:

las erupciones permanentes asociadas a medicamentos, aparecen muy raramente. Alopurinol debe retirarse inmediatamente si aparecen tales reacciones. Rara vez se presentan reacciones dérmicas relacionadas con exfoliación, fiebre, linfadenopatía, artralgias y/o eosinofilia, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica. Las manifestaciones de vasculitis y respuestas tisulares relacionadas se manifiestan como hepatitis, daño renal y muy raramente crisis convulsivas. Tales reacciones se pueden presentar en cualquier momento durante el tratamiento, en tales casos el alopurinol debe suspenderse de inmediato y de manera permanente. Los corticoesteroides pueden ser útiles en el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad en piel. Cuando han habido reacciones generalizadas de hipersensibilidad, usualmente también han ocurrido daños hepático y/o renal, especialmente cuando el desenlace ha sido fatal. Muy raramente se ha reportado choque anafiláctico.

Función hepática:

reportes raros de disfunción hepática, desde casos asintomáticos con alteraciones en las pruebas de función hepática hasta hepatitis (incluyendo necrosis hepática y hepatitis granulomatosa) han sido reportados, sin evidencia de más hipersensibilidad generalizada.

Alteraciones gastrointestinales:

en estudios clínicos iniciales, fueron reportados náuseas y vómitos. Reportes más profundos sugieren que esta reacción no es un problema significativo y que puede evitarse ingiriendo el ZYLOPRIM® después de los alimentos. La hematemesis recurrente ha sido reportada como un evento extremadamente raro, así también la esteatorrea.

Sistemas sanguíneo y linfático:

reportes ocasionales han sido recibidos de trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplástica, particularmente en individuos con daños renal y/o hepático, reforzando la necesidad de cuidados especiales en este grupo de pacientes.

Otros:

se han reportado ocasionalmente las siguientes molestias: fiebre, malestar general, astenia, cefalea, vértigo, ataxia, somnolencia, coma, depresión, parálisis, paraestesias, neuropatías, trastornos visuales como cataratas y cambios maculares, cambios en el sentido del gusto, estomatitis, cambios en el hábito intestinal, infertilidad, impotencia, diabetes mellitus, hiperlipemia, furunculosis, alopecia, decoloración del pelo, angina, hipertensión, bradicardia, edema, uremia, hematuria, angioedema y ginecomastia.

Interacciones medicamentosas y de otro género:

6-mercaptopurina y azatioprina:

la azatioprina es metabolizada a 6-mercaptopurina, la cual es inactivada por acción de la xantina oxidasa. Cuando se administra por vía oral junto con ZYLOPRIM® sólo se debe administrar el 25% de la dosis usual de 6-mercaptopurina o azatioprina, ya que la inhibición de la xantinaoxidasa prolongará su actividad.

Vidarabina (arabinósido de adenina):

la evidencia sugiere que la presencia de alopurinol prolonga la vida medía plasmática de la vidarabina, cuando se utilizan de manera concomitante, se requiere vigilancia adicional para reconocer la intensificación de los efectos tóxicos.

Salicilatos y agentes uricosúricos:

el oxipurinol, principal metabolito del alopurinol, tiene actividad terapéutica propia, es excretado por el riñón de manera semejante al urato. En consecuencia, los fármacos con actividad uricosúrica tales como en el probenecid o las grandes dosis de salicilato aceleran la excreción del oxipurinol. Esto podría disminuir la actividad terapéutica de ZYLOPRIM® pero el significado de este efecto debe ser evaluado en forma individual.

Cloropropamida:

si se administra junto con ZYLOPRIM® cuando la función renal es deficiente, puede aumentar y prolongar el riesgo de hipoglucemia, ya que el alopurinol compite en la excreción tubular renal con la cloropropamida.

Anticoagulantes cumarínicos:

se ha reportado en forma aislada un aumento en los efectos de warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos cuando se administran junto con alopurinol. Por lo tanto, todos los pacientes que reciben anticoagulantes deben ser monitorizados.

Fenitoína (difenil hidantoína):

el alopurinol puede inhibir la oxidación hepática de la fenitoína, pero no se han demostrado efectos clínicos significativos.

Teofilina:

se ha reportado inhibición en el metabolismo de la teofilina. El mecanismo de la interacción puede ser explicado por la inhibición de la xantina oxidasa, involucrada en la biotransformación de la teofilina en el ser humano. Los niveles de teofilina deben monitorizarse en pacientes que inicien o aumenten su tratamiento con alopurinol.

Ampicilina/amoxicilina:

se ha reportado una mayor incidencia en el rash cutáneo en pacientes que han recibido ampicilina o amoxicilina concomitantemente con alopurinol, en comparación con pacientes que no han recibido alguna de estas drogas. La causa de esta asociación no ha sido establecida. Sin embargo, se recomienda que en los pacientes tratados con alopurinol se emplee una droga distinta que la amoxicilina o ampicilina si es posible.

Ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina y/o mecloroetamina:

mayor depresión de la médula ósea por la ciclofosfamida y otros agentes citotóxicos ha sido reportada en pacientes con enfermedad neoplásica (además de leucemias), en la presencia del alopurinol. Sin embargo, en un estudio bien controlado los pacientes tratados con ciclofosfamida, doxorrubicina, bleomicina, procarbazina y/o mecloroetamina (clorhidrato de mustina), el alopurinol no pareció incrementar la reacción tóxica de estos agentes citotóxicos.

Ciclosporina:

los reportes sugieren que la concentración de plasma de ciclosporina puede ser incrementada durante el tratamiento concomitante con alopurinol. La posibilidad del incremento de intoxicación con ciclosporina puede ser considerada si estos medicamentos son administrados simultáneamente.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio:

No se han reportado.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad:

Carcinogenicidad:

no se ha encontrado evidencia de carcinogenicidad en ratones ni ratas tratados con alopurinol durante 2 años.

Mutagenicidad:

los estudios citogenéticos muestran que alopurinol no indujo aberraciones en células sanguíneas humanas in vitro en concentraciones de hasta 100 mg/ml e in vivo hasta 600 mg/día durante un período promedio de 40 meses.

Teratogenicidad:

un estudio en ratones que recibieron dosis intraperitoneales de 50 o 100 mg/kg en los días 10 o 13 de la gestación, resultó en anormalidades fetales, no obstante, en un estudio similar en ratas con dosis de hasta 120 mg/kg en el día 12 de la gestación no se observaron anormalidades. Estudios extensos con dosis orales altas de alopurinol hasta de 100 mg/kg/día, y de 200 mg/día y en conejas hasta de 150 mg/kg/día durante los días 8 a 16 de la gestación, no produjeron efectos teratogénicos.

Vías de administración de Medicamento

Vía de administración:

oral. Debe evitarse el fraccionamiento de las tabletas.

Adultos:

ZYLOPRIM® se inicia a dosis bajas, 100 mg/día, para reducir el riesgo de reacciones adversas. Las dosis se aumentan sólo si la respuesta de los uratos séricos es inadecuada. Hay que tener cuidado extremo si la función renal es insuficiente (ver Dosis en presencia de lesión renal).

Se sugieren los siguientes esquemas de dosis:

100 a 200 mg por día en casos leves, 300 a 600 mg por día en casos de gravedad moderada, 700 a 900 mg por día en casos severos. La dosis ponderal es de 2 a 10 mg/kg/día.

Niños:

menores de 15 años: 10 a 20 mg/kg/día, hasta un máximo de 400 mg al día. El empleo en niños está raramente indicado, excepto en enfermedades malignas (especialmente leucemias) y en ciertas alteraciones enzimáticas como el síndrome de Lesch-Nyhan.

Ancianos:

en ausencia de datos específicos, debe usarse la dosificación más baja que produzca reducción satisfactoria de uratos. Debe prestarse particular atención a las recomendaciones de dosificación en presencia de lesión renal y a las Precauciones generales.

Dosis en presencia de insuficiencia renal:

debido a que el alopurinol y sus metabolitos se excretan por riñón, una función renal insuficiente puede conducir a retención de esta droga y/o de sus metabolitos, con la consecuente prolongación de su vida media plasmática. En insuficiencia renal severa es recomendable usar menos de 100 mg por día o usar 100 mg a intervalos mayores de un día. Si hay facilidad para determinar las concentraciones plasmáticas, se debe ajustar la dosis para mantener los niveles plasmáticos de oxipurinol por abajo de 100 mmol/l (15,2 mg/l). También se elimina por diálisis renal, en estos casos se debe considerar la dosis alterna de 200-300 mg inmediatamente después de la diálisis, sin dosis adicionales posteriores.

Dosis en presencia de insuficiencia hepática:

deben utilizarse dosis reducidas en pacientes con función hepática deficiente. Se recomienda efectuar pruebas de la función hepática en forma periódica durante las etapas iniciales de la terapia.

Tratamiento de trastornos con alta producción de uratos como neoplasia o síndrome de Lesch-Nyhan:

es recomendable corregir hiperuricemia y/o hiperuricusuria existentes con ZYLOPRIM® antes de empezar la terapia citotóxica y alcalinizar la orina para aumentar la solubilidad del ácido úrico y uratos. La dosis de ZYLOPRIM® se debe iniciar en el rango bajo del esquema de dosificación recomendado. Si la nefropatía por uratos u otras patologías han comprometido la función renal, deben seguirse las recomendaciones indicadas en Dosis en presencia de insuficiencia renal. Esto reducirá el riesgo de depósito de xantinas y oxipurinol, que compliquen la condición clínica. Ver Interacciones medicamentosas y Reacciones secundarios. La dosis debe ajustarse para mantener en niveles adecuados, los niveles séricos y urinarios de urato.

Instrucciones para su uso:

ZYLOPRIM® se toma una vez al día después de una comida. Es bien tolerado después de los alimentos. Si la dosis diaria excede 300 mg y se manifiesta intolerancia gastrointestinal pueden darse dosis divididas.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental:

Síntomas y signos:

se ha reportado la ingestión de hasta 22,5 g de alopurinol sin efectos adversos. Un paciente que ingirió 20 g de alopurinol presentó náuseas, vómitos, diarrea y mareo. Se logró la recuperación con medidas generales de soporte.

Manejo:

la absorción masiva de ZYLOPRIM® puede originar una inhibición considerable de la actividad de la xantina oxidasa, lo que no debería tener efectos indeseables a menos que afecte a la medicación concomitante, (6-mercaptopurina y/o azatioprina). La adecuada hidratación para mantener una diuresis óptima, facilita la excreción del alopurinol y de sus metabolitos. Se puede utilizar la hemodiálisis si se considera necesario.

Presentación(es):

Caja con 60 tabletas con 100 mg. Caja con 30 y 60 tabletas con 300 mg.

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

Nombre y domicilio del laboratorio:

Hecho en México por:

GlaxoSmithKline México S.A. de C.V.

Calz. México-Xochimilco No. 4900, Col. San Lorenzo Huipulco, C.P. 14370, México D.F. ®Marca registrada.

Número de registro del medicamento:

86270 SSA IV.

Clave de IPPA:

IEAR-0630022070113/RM2006

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