XIGDUO®XR de ASTRAZENECA

XIGDUO®XR

ASTRAZENECA

Denominación genérica:

Dapagliflozina; Metformina.

Forma famacéutica y formulación:

Tabletas. Cada tableta contiene: Dapagliflozina propanodiol equivalente a 5.0, 10.0 y 10.0 mg de dapagliflozina. Clorhidrato de metformina 1,000.0, 500.0 y 1,000.0 mg. Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Indicaciones terapéuticas:

XIGDUO®XR está indicado como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos mayores de 18 años con diabetes mellitus tipo 2, cuando el tratamiento tanto con dapagliflozina como con metformina sea adecuado. XIGDUO®XR no está indicado para uso en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Farmacocinética y farmacodinamia:

Farmacocinética:

Se considera que las tabletas combinadas de XIGDUO®XR son bioequivalentes a la coadministración de las dosis correspondientes de dapagliflozina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada administradas en conjunto como tabletas individuales.

Interacción con los alimentos:

La administración de XIGDUO®XR en sujetos sanos después de una comida estándar en comparación con el ayuno resulta en el mismo grado de exposición para dapagliflozina y metformina de liberación prolongada. En comparación con el ayuno, la comida estándar resultó en una reducción de 35% y un retraso de 1 a 2 horas en el pico de las concentraciones plasmáticas de dapagliflozina. Este efecto de los alimentos no se considera clínicamente significativo.

Absorción: Dapagliflozina:

Dapagliflozina se absorbe bien y rápidamente después de la administración oral y puede administrarse con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas de dapagliflozina (Cmáx.) generalmente se alcanzaron dentro de las 2 horas posteriores de su administración en ayuno. Los valores de Cmáx. y área bajo la curva (AUC) se incrementaron en forma proporcional al incremento en la dosis de dapagliflozina. La biodisponibilidad oral absoluta de dapagliflozina después de la administración de una dosis de 10 mg es de 78%.

Clorhidrato de metformina liberación prolongada:

Después de una dosis oral individual de metformina de liberación prolongada, la Cmáx. se alcanza con un valor promedio de 7 horas y un intervalo de 4 a 8 horas. En estado estable, el AUC y la Cmáx. son menores a la proporcionalidad de la dosis de metformina de liberación prolongada dentro de un intervalo de 500 a 2,000 mg administrados una vez al día. Los niveles plasmáticos pico están aproximadamente en 0.6, 1.1, 1.4 y 1.8 mg/mL para dosis diarias de 500, 1,000, 1,500 y 2,000, respectivamente.

Distribución: Dapagliflozina:

Dapagliflozina se une a proteínas aproximadamente en 91%. La unión a proteínas no se altera en varios estados patológicos (por ejemplo, insuficiencia renal o hepática).

Clorhidrato de metformina:

No se han realizado estudios de distribución con metformina de liberación prolongada; sin embargo, el volumen aparente de distribución (V/F) de metformina después de las dosis orales individuales de metformina de liberación inmediata de 850 mg tiene un promedio de 654 ± 358 L. Metformina se une mínimamente a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, que se unen a las proteínas en más de 90%. Metformina se distribuye en el interior del eritrocito, muy probablemente en función del tiempo.

Metabolismo: Dapagliflozina:

Dapagliflozina consta de un enlace glucósidico, lo que significa que el componente aglicona está unido a la glucosa mediante un enlace carbono-carbono, lo que en consecuencia confiere estabilidad contra enzimas glucosidasas. La vida media terminal plasmática (t½) para dapagliflozina es de 12.9 horas después de una dosis oral única de dapagliflozina 10 mg en sujetos sanos. Dapagliflozina se metaboliza en forma extensa, principalmente para formar dapagliflozina 3-O-glucurónido, un metabolito inactivo. Dapagliflozina 3-O-glucuronido representa 61% de una dosis de 50 mg de [14C]-dapagliflozina, siendo el componente predominante relacionado con el fármaco en el plasma humano, que representa 42% (basado en el AUC[0-12 h]) de la radiactividad plasmática total, similar a la contribución de 39% del fármaco original. Con base en el AUC, ningún otro metabolito representa > 5% de la radiactividad plasmática total. Dapagliflozina 3-O-glucurónido u otros metabolitos no contribuyen a los efectos de reducción de glucosa. La formación de dapagliflozina 3-O-glucurónido está mediada por UGT1A9, una enzima presente en el hígado y el riñón, y el metabolismo mediado por CYP es una vía de eliminación secundaria en humanos.

Clorhidrato de metformina:

Los estudios de dosis única intravenosa en pacientes normales demuestran que la metformina se elimina sin cambio en la orina y no experimenta metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) o excreción biliar. No se han realizado estudios de metabolismo con tabletas de metformina de liberación prolongada.

Eliminación: Dapagliflozina:

Dapagliflozina y los metabolitos relacionados se eliminan principalmente por excreción urinaria, de la cual menos de 2% es dapagliflozina intacta. Después de la administración de una dosis de 50 mg de [14C]-dapagliflozina, 96% es recuperado, 75% en la orina y 21% en las heces. En las heces, aproximadamente 15% de la dosis se excreta como fármaco original.

Clorhidrato de metformina:

La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la mejor vía de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente 90% del medicamento absorbido se elimina por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6.2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo que sugiere que la masa de eritrocitos puede ser un compartimiento de distribución.

Poblaciones especiales: Insuficiencia renal:

No debe usarse XIGDUO®XR en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (DepCr < 60 mL/min) (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Dapagliflozina:

Para recomendaciones de administración en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa, véase Dosis y vía de administración. En estado estable (dapagliflozina 20 mg una vez al día durante 7 días), los pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal leve, moderada o severa (como se determina por depuración de iohexol) tuvieron exposiciones sistémicas promedio de dapagliflozina que fueron de 32, 60 y 87% más altas, respectivamente, que en aquellos pacientes con diabetes tipo 2 y función renal normal. Con dapagliflozina 20 mg una vez al día, la exposición sistemática más alta a dapagliflozina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal no resultó en una depuración renal más elevada de glucosa o excreción de glucosa en 24 horas. La depuración renal de glucosa y la excreción de glucosa de 24 horas fue menor en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa en comparación con pacientes con insuficiencia renal normal y leve. La excreción urinaria de glucosa en 24 horas en estado estacionario dependió estrechamente de la función renal y se excretaron 85, 52, 18 y 11 g de glucosa/día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal o insuficiencia renal leve, moderada o severa, respectivamente. No hubo diferencias en la unión a proteínas de dapagliflozina entre los grupos con insuficiencia renal o en comparación con sujetos sanos. No se conoce el impacto de la hemodiálisis en la exposición a dapagliflozina.

Clorhidrato de metformina:

En pacientes con decremento de la función renal (con base en la depuración medida de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de metformina es prolongada y la depuración renal disminuye en proporción con la disminución de depuración de creatinina.

Insuficiencia hepática: Dapagliflozina:

Para conocer las recomendaciones de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a severa (véase Dosis y vía de administración) se realizó un estudio de farmacología clínica con dosis única de dapagliflozina (10 mg) en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa (clases Child-Pugh A, B, y C, respectivamente) y sujetos control sanos para comparar las características farmacocinéticas de dapagliflozina entre estas poblaciones. No hubo diferencias en la unión a proteínas de dapagliflozina entre pacientes con insuficiencia hepática en comparación con sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada la Cmáx. y el AUC promedio de dapagliflozina fueron hasta de 12 y 36% superiores, respectivamente, en comparación con los sujetos control sanos. No se consideró que estas diferencias fueran clínicamente significativas y no se propone ajuste de dosis a partir de la dosis normal propuesta de 10 mg una vez al día de dapagliflozina para estas poblaciones. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C), la Cmáx. y el AUC promedio de dapagliflozina fueron de hasta 40 y 67% superiores, que en los sujetos control sanos, respectivamente. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática grave. Sin embargo, debe valorarse individualmente el riesgo-beneficio del uso de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia hepática severa ya que no se ha estudiado específicamente la seguridad y eficacia de dapagliflozina en esta población.

Clorhidrato de metformina:

No se han realizado estudios farmacocinéticos de metformina en pacientes con insuficiencia hepática.

Edad: Dapagliflozina:

No se recomienda ajustar la dosis de dapagliflozina a partir de la dosis de 10 mg una vez al día según la edad. Se evaluó el efecto de la edad (jóvenes: ? 18 a < 40 años [n = 105] y edad avanzada: ? 65 años [n = 224]) como una covariable en un modelo farmacocinético poblacional y se comparó con pacientes entre ? 40 a < 65 años utilizando datos de estudios con pacientes y sujetos sanos). La exposición sistémica promedio a dapagliflozina (AUC) en pacientes jóvenes se estima 10.4% menor que en el grupo de referencia (IC 90%: 87.9-92.2%) y 25% mayor en pacientes de edad avanzada en comparación con el grupo de referencia (IC 90%: 123-129%). Estas diferencias en exposición sistémica no se consideraron como clínicamente significativas.

Clorhidrato de metformina:

Datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos sanos de edad avanzada sugieren que la depuración plasmática total de metformina disminuye, la vida media se prolonga y la Cmáx. se incrementa, en comparación con pacientes jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de metformina con la edad se debe principalmente al cambio en la función renal.

Pacientes pediátricos y adolescentes: Dapagliflozina:

No se ha estudiado la farmacocinética en la población pediátrica y adolescente.

Clorhidrato de metformina:

Después de la administración de una tableta única oral de metformina 500 mg con alimentos, el promedio geométrico de la Cmáx. y el AUC de metformina difirió menos de 5% entre los pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (12-16 años de edad) y adultos sanos de peso y género correspondiente (20-45 años de edad), todos con función renal normal.

Género: Dapagliflozina:

No se recomienda ajustar la dosis diaria de dapagliflozina 10 mg según el género. El género se evaluó como una covariable en un modelo farmacocinético de población utilizando datos de estudios de pacientes y sujetos sanos. El AUC promedio de dapagliflozina en mujeres (n = 619) se calculó como 22% mayor que en hombres (n = 634), (IC 90%: 117-124).

Clorhidrato de metformina:

Los parámetros farmacocinéticos de metformina no difirieron significativamente entre pacientes normales y pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizó conforme al género (hombres = 19, mujeres = 16). De manera similar, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de metformina fue comparable en hombres y mujeres.

Raza: Dapagliflozina:

No se recomienda ajustar la dosis diaria de dapagliflozina 10 mg con base en la raza. La raza (negra, blanca o asiática) se evaluó como una covariable en un modelo farmacocinético de población utilizando datos de estudios de pacientes y sujetos sanos. Las diferencias en exposiciones sistémicas entre estas razas fueron pequeñas. En comparación con sujetos blancos (n = 1,147), los asiáticos (n = 47) no presentaron diferencia en las exposiciones sistemáticas promedio estimadas de dapagliflozina (IC 90, 3.7% menor, 1% mayor). En comparación con sujetos blancos, los sujetos negros (n = 43) presentaron exposiciones sistemáticas medias a dapagliflozina estimadas en 4.9% menores [IC 90, 7.7% menor, 3.7% menor).

Clorhidrato de metformina:

No se han realizado estudios de parámetros farmacocinéticos de metformina conforme a la raza. En estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en blancos (n = 249), negros (n = 51) e hispanos (n = 24).

Peso corporal:

No se recomienda ajustar la dosis propuesta diaria de dapagliflozina 10 mg con base en el peso. En un análisis farmacocinético poblacional con datos de estudios con pacientes y sujetos sanos, las exposiciones sistemáticas en pacientes con alto peso corporal (? 120 kg, n = 91) se estimaron en 78.3% (IC 90%: 78.2-83.2%) de los pacientes de referencia con un peso corporal entre 75 y 100 kg. Esta diferencia se considera pequeña, por lo que no se recomienda ningún ajuste de dosis de la dosis propuesta diaria de dapagliflozina 10 mg en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto peso corporal (≥ 120 kg). Los pacientes con bajo peso corporal ( < 50 kg) no estuvieron bien representados en los estudios de pacientes y sujetos sanos utilizados en el análisis farmacocinético poblacional. Por lo tanto, las exposiciones sistémicas de dapagliflozina se simularon con un gran número de pacientes. Las exposiciones sistémicas promedio simuladas de dapagliflozina en pacientes con bajo peso corporal se estimaron como 29% mayores que en los pacientes con el peso corporal del grupo de referencia. Esta diferencia se considera pequeña y con base en estos hallazgos no se recomienda ningún ajuste de dosis a partir de la dosis propuesta de dapagliflozina 10 mg una vez al día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con bajo peso corporal ( < 50 kg).

Farmacodinamia: General: dapagliflozina:

Se observaron incrementos en la cantidad de glucosa excretada en la orina en sujetos sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 seguidos de la administración de dapagliflozina (figura 1). Se excretaron aproximadamente 70 g de glucosa en la orina por día (correspondiente a 280 kcal/día) a una dosis de dapagliflozina de 10 mg/día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 durante 12 semanas. Esta velocidad de eliminación de glucosa alcanzó la excreción máxima de glucosa observada con una dosis de dapagliflozina 20 mg/día. Se observó evidencia de excreción sostenida de glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que recibieron dapagliflozina 10 mg/día durante hasta por 2 años. Esta excreción de glucosa en la orina con dapagliflozina también resulta en diuresis osmótica e incrementos en el volumen urinario. Los incrementos de volumen urinario en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con dapagliflozina 10 mg fueron sostenidos a las 12 semanas y con una cantidad aproximada de 375 mL/día. El incremento en el volumen urinario se asoció con un aumento pequeño y transitorio en la excreción urinaria de sodio que no se asoció con los cambios en las concentraciones séricas de sodio. La excreción urinaria de ácido úrico también se incrementó de forma transitoria (durante 3-7 días) y estuvo acompañada por una reducción en la concentración sérica de ácido úrico. En 24 semanas, las reducciones en las concentraciones séricas de ácido úrico variaron de 0.33 mg/dL a 0.87 mg/dL.
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Electrofisiología cardiaca:

Dapagliflozina no se asoció con la prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc en dosis diarias de hasta 150 mg (15 veces la dosis recomendada) en un estudio de sujetos sanos. Adicionalmente, no se observó ningún efecto clínicamente significativo en QTc después de dosis individuales de hasta 500 mg (50 veces la dosis recomendada) de dapagliflozina en sujetos sanos.

Mecanismo de acción:

XIGDUO®XR combina dos agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar tanto la glucosa plasmática en ayuno (GPA) como la glucosa plasmática postprandial (GPP) en pacientes con diabetes tipo 2: dapagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio glucosa tipo 2 (SGLT2), y clorhidrato de metformina, un miembro de la clase biguanida.

Dapagliflozina:

Dapagliflozina es un inhibidor altamente potente, selectivo y reversible del cotransportador de sodio- glucosa tipo 2 (SGLT2) que mejora el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 reduciendo la reabsorción de glucosa renal, lo que conduce a la excreción urinaria del exceso de glucosa (glucosuria). Dapagliflozina está disponible oralmente y requiere de la administración una vez al día. SGLT2 se expresa selectivamente en el riñón sin expresión detectada en más de 70 tejidos diferentes incluyendo hígado, musculoesquelético, tejido adiposo, mama, vesícula biliar y cerebro. SGLT2 es el principal transportador responsable para la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular y de regresarlo a la circulación. A pesar de la presencia de hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2, la reabsorción de glucosa filtrada continúa. Dapagliflozina reduce el transporte máximo tubular de glucosa en 55% y reduce la reabsorción glucosa renal de forma que la glucosa aparece en la orina en niveles normales de glucosa plasmática. Por lo tanto, dapagliflozina mejora los niveles de glucosa plasmática en ayuno y postprandial al reducir la reabsorción de glucosa renal, lo que conduce a la excreción urinaria del exceso de glucosa. Esta excreción de glucosa (efecto glucusúrico) se observa después de la primera dosis, es continua a lo largo de 24 horas en un intervalo de dosis y sostenida durante todo el tratamiento. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo depende de la concentración de glucosa en sangre y de la tasa de filtración glomerular (TFG). De esta forma, en sujetos sanos con glucosa normal, dapagliflozina tiene poco riesgo de ocasionar hipoglucemia. Dapagliflozina no altera la producción normal de glucosa endógena en respuesta a la hipoglucemia. Dapagliflozina actúa de forma independiente a la secreción y/o acción de la insulina. Con el tiempo, se ha observado una mejora en la función de las células beta (HOMA-2) en estudios clínicos con dapagliflozina. La excreción de glucosa urinaria (glucusuria) inducida por dapagliflozina está asociada con pérdida calórica y reducción de peso. La mayor parte de la reducción de peso es por pérdida de grasa corporal, incluyendo grasa visceral en lugar de tejido muscular o pérdida de volumen como se demostró por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) e imágenes por resonancia magnética. La inhibición del cotransportador sodio y glucosa por dapagliflozina también está asociada con una diuresis leve y natriuresis transitoria. Dapagliflozina no inhibe otros transportadores de glucosa importantes para el transporte de glucosa en tejidos periféricos y es 1,400 veces más selectivo para SGLT2 que para SGLT1, el transportador más importante en el intestino para la absorción de glucosa.

Clorhidrato de metformina:

Metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 y reduce la glucosa plasmática basal y postprandial. Metformina disminuye la producción de glucosa hepática, reduce la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina al incrementar la captación y el uso de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 ni en pacientes normales (excepto en circunstancias especiales, véase Precauciones generales) y no causa hiperinsulinemia. En la terapia con metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios mientras que la respuesta de los niveles de insulina en ayuno y la insulina plasmática del día pueden disminuir.

Características farmacogenómicas:

No se llevó a cabo un estudio farmacogenético para comparar específicamente a la población mexicana con otras poblaciones. Un análisis consolidado de las exposiciones sistémicas a dapagliflozina en estudios clínicos farmacológicos en 248 individuos caucásicos/blancos, 140 afroamericanos/negros, 36 asiáticos y 7 pertenecientes a «otras» razas no encontró diferencias significativas de la exposición sistémica a dapagliflozina por ser de raza asiática o de otra raza en comparación con la raza caucásica/blanca. Estos hallazgos sustentan una hipótesis de que la raza por sí sola no influencia la farmacocinética de dapagliflozina. En el estudio MB102008, 289 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 incluyendo 30 pacientes hispanos, recibieron tratamiento con dapagliflozina. De esos, 229 sujetos tuvieron una depuración estimada de dapagliflozina a través de un análisis farmacocinético de población. Estos datos se desidentificaron (es decir, se eliminaron los identificadores del paciente) y se fusionaron con los datos genéticos de UGT1A9, la enzima principal responsable del metabolismo de dapagliflozina. La serie final de datos desidentificados utilizada para realizar el análisis de asociación genética consistió en 187 sujetos para quienes había datos genéticos de por lo menos un SNP de UGT1A9 con valores disponibles de la depuración estimada de dapagliflozina. En general, los resultados de la genotipificación UGT1A9 y la distribución de los valores de la depuración estimada de dapagliflozina sugieren que la variación genética UGT1A9 no afecta la farmacocinética de dapagliflozina en grado significativo. Juntos, estos análisis indican que la farmacocinética de dapagliflozina no se afecta por la raza o por polimorfismo genético de UGT1A9, el cual es un sistema enzimático de alta capacidad en donde los SNP conocidos no afectan marcadamente su actividad. Consecuentemente, no se espera que la farmacocinética de dapagliflozina en los pacientes mexicanos sea considerablemente diferente que aquélla estudiada en otros países y regiones. Esto permite la extrapolación de los hallazgos farmacocinéticos globales y de la respuesta a la exposición en la población mexicana.

Información de estudios clínicos:

Se ha estudiado la coadministración de dapagliflozina y metformina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina sola o en combinación con una sulfonilurea, inhibidor de DPP4 o insulina, en pacientes sin tratamiento previo controlados inadecuadamente sólo con dieta y ejercicio, en comparación con una sulfonilurea en combinación con metformina en pacientes con control glucémico inadecuado con metformina sola. Adicionalmente, se estudió la administración de dapagliflozina 10 mg o placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular (aproximadamente 37% de los pacientes en los 2 estudios recibieron dapagliflozina 10 mg o placebo más metformina sola [con o sin insulina]) y los pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión (aproximadamente 90% de los pacientes en los 2 estudios recibieron dapagliflozina 10 mg o placebo más metformina). El tratamiento con dapagliflozina más metformina en todas las dosis produjo mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en hemoglobina glucosilada (HbA1C) y glucosa plasmática en ayunas en comparación con placebo en combinación con metformina (inicial o como tratamiento de adición). Estos efectos glucémicos clínicamente relevantes fueron sostenidos en extensiones a largo plazo de hasta 208 semanas. Se observaron reducciones en HbA1c en todos los subgrupos incluyendo género, edad, raza, duración de la enfermedad e IMC inicial. Adicionalmente, a la semana 24 se observaron reducciones clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en la media del cambio para el peso corporal basal con los tratamientos en combinación de dapagliflozina y metformina en comparación con el control. Las reducciones del peso corporal fueron sostenidas en extensiones a largo plazo de hasta 208 semanas. En un estudio clínico específico, la disminución en el peso se atribuyó principalmente a la reducción de masa grasa corporal medida por DXA. El tratamiento con dapagliflozina dos veces al día como adición a la metformina demostró ser eficaz y seguro en pacientes con diabetes tipo 2. En dos estudios de dapagliflozina 10 mg en pacientes con diabetes tipo 2 con enfermedad cardiovascular, se observaron mejoras estadísticamente significativas de HbA1c y reducciones significativas de peso corporal y presión arterial sistólica en sedestación en la semana 24 en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con aquellos tratados con placebo, y se sostuvieron hasta la semana 104. En dos estudios de dapagliflozina 10 mg en pacientes con diabetes tipo 2 con hipertensión, también se observaron reducciones estadísticamente significativas en la media de la presión arterial sistólica en sedestación en pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg en combinación con otros antidiabéticos orales (ADO) y tratamientos antihipertensivos con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) en un estudio; y un IECA o BRA más un tratamiento adicional antihipertensivo en otro estudio en comparación con aquellos tratados con placebo en la semana 12. No ha habido estudios de eficacia clínica realizados con XIGDUO®XR; sin embargo, se considera equivalente a las tabletas coadministradas de dapagliflozina y clorhidrato de metformina de liberación prolongada y liberación inmediata (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Coadministración de dapagliflozina con metformina en pacientes sin tratamiento previo: Tratamiento de combinación inicial con metformina liberación prolongada:

Un total de 1,241 pacientes sin tratamiento previo, con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente (HbA1c de ? 7.5% y ? 12%), participaron en dos estudios activos controlados de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de la terapia inicial con dapagliflozina 5 o 10 mg en combinación con una formulación de liberación prolongada de metformina (XR). En un estudio, 638 pacientes fueron asignados al azar a uno de los tres grupos de tratamiento después de un periodo de inducción de 1 semana: dapagliflozina 10 mg más metformina XR (hasta 2,000 mg por día), dapagliflozina 10 mg más placebo, o metformina XR (hasta 2,000 mg por día) más placebo. La dosis de metformina se tituló semanalmente en incrementos de 500 mg, de acuerdo con la tolerancia, con una mediana de dosis de 2,000 mg. El tratamiento de combinación de dapagliflozina 10 mg más metformina proporcionó mejoras significativas en HbA1c y GPA, en comparación con los tratamientos de monoterapia y reducción significativa en el peso corporal en comparación con la metformina sola (tabla 1). Dapagliflozina 10 mg como monoterapia también proporcionó mejoría significativa en GPA y una reducción significativa en el peso corporal en comparación con metformina sola y no fue inferior a la monoterapia de metformina para reducir HbA1c. La proporción de pacientes que fueron rescatados o descontinuados por la falta de control glucémico durante el periodo de tratamiento doble ciego de 24 semanas (ajustado al valor inicial de HbA1c) fue mayor para el tratamiento con metformina más placebo (13.5%) que para dapagliflozina 10 mg más placebo y dapagliflozina 10 mg más metformina (7.8 y 1.4%).
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Otro estudio de 24 semanas que evaluó dapagliflozina 5 mg más metformina XR mostró mejoras clínicamente importantes y estadísticamente significativas en los parámetros glucémicos frente a la monoterapia de dapagliflozina 5 mg y la monoterapia de metformina XR.

Adición de dapagliflozina a metformina liberación inmediata:

Un total de 546 pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado (HbA1c de ≥ 7% y ≤ 10%) participaron en un estudio controlado con placebo de 24 semanas con un periodo de extensión ciego controlado de 78 semanas para evaluar dapagliflozina en combinación con metformina. Los pacientes con metformina con una dosis de al menos 1,500 mg por día fueron asignados al azar después de completar el periodo ciego de inducción de placebo de 2 semanas. Después del periodo de inducción, los pacientes fueron aleatorizados para dapagliflozina 2.5, 5 o 10 mg, o placebo además de su dosis actual de metformina. Como tratamiento de adición a la metformina, dapagliflozina 10 mg proporcionó mejoras significativas en HbA1c, GPA, y una reducción significativa en el peso corporal en comparación con placebo en la semana 24 (tabla 2). A la semana 102, el cambio promedio ajustado a partir del valor inicial en HbA1c, GPA, y el peso corporal fue de -0.78%, -24.5 mg/dL, y -2.81 kg, respectivamente, para pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina y +0.02%, -10.4 mg/dL, y -0.67 kg para pacientes tratados con placebo más metformina con base en el análisis longitudinal de medidas repetidas excluyendo los datos después del rescate. La proporción de pacientes que fueron rescatados o descontinuados por falta de control glucémico durante el periodo de tratamiento doble ciego de 24 semanas (ajustado al valor inicial de HbA1c) fue mayor que en el grupo de placebo más metformina (15.0%) que en el grupo de dapagliflozina 10 mg más metformina (4.4%). Para la semana 102 (ajustado al valor inicial de HbA1c), más pacientes tratados con placebo más metformina (60.1%) requirieron tratamiento de rescate que los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg más metformina (44.0%).
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Dapagliflozina dos veces al día adicionada a metformina de liberación inmediata:

Un total de 399 pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado con metformina únicamente fueron aleatorizados en este estudio controlado con placebo de 16 semanas para evaluar dapagliflozina 2.5 mg dos veces al día y 5 mg dos veces al día como tratamiento de adición a la metformina. El reclutamiento se estratificó por HbA1c < 7.0% (aproximadamente 15% de los pacientes) y HbA1c ? 7.0% (aproximadamente 85% de pacientes) por aleatorización. Los pacientes que recibieron metformina a una dosis de al menos 1,500 mg al día fueron aleatorizados, después de un periodo doble ciego, de inducción con placebo de 4 semanas, a dapagliflozina 5 mg, dapagliflozina 2.5 mg o placebo dos veces al día. Un brazo de tratamiento doble ciego adicional del estudio incluyó a pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg una vez al día coadministrados con metformina como "control positivo," una medida de valoración de sensibilidad. La eficacia y seguridad en este grupo de tratamiento de dapagliflozina una vez al día se comparó únicamente con placebo coadministrado con metformina. Como tratamiento de adición a metformina, dapagliflozina 5 mg dos veces al día proporcionó mejoras significativas en HbA1c y GPA, y una reducción significativa en el peso corporal en comparación con placebo dos veces al día a la semana 16 y fue consistente con los cambios glucémicos y de peso corporal observados con el tratamiento de dapagliflozina 10 mg una vez al día (véase tabla 3). El tratamiento de dapagliflozina 2.5 mg más metformina dos veces al día también mejoró significativamente HbA1c (-0.52%) en comparación con el tratamiento de placebo más metformina dos veces al día (-0.30%) a la semana 16 (p < 0.05).
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La proporción de pacientes a los que se suspendió por falta de control glucémico durante el peri

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